È stato accolto da una standing ovation. Un applauso lungo e liberatorio, al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago, ha accompagnato la presentazione dei risultati di daraxonrasib, una pillola sperimentale che nel tumore del pancreas metastatico ha quasi raddoppiato la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia standard. Un risultato definito da molti esperti come il più importante degli ultimi decenni per una malattia che continua a essere una delle più letali in oncologia. Non una cura definitiva, ma l’apertura di una strada che fino a pochi anni fa sembrava impraticabile.
UN RISULTATO SENZA PRECEDENTI
I dati arrivano dallo studio internazionale di fase III RASolute-302, che ha coinvolto 500 pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico già sottoposti a una precedente linea di trattamento. I partecipanti sono stati assegnati a due gruppi, uno trattato con daraxonrasib e l’altro con la chemioterapia standard di seconda linea.
La differenza osservata è stata netta. La sopravvivenza globale mediana è passata da 6,7 mesi nel gruppo trattato con chemioterapia a 13,2 mesi in quello che ha ricevuto il nuovo farmaco. Il rischio di morte è risultato ridotto del 60%, mentre a un anno dall’inizio del trattamento era ancora vivo il 53,2% dei pazienti trattati con daraxonrasib contro il 17,3% di quelli sottoposti alla terapia convenzionale.
Per la dottoressa Rachna Shroff dell’University of Arizona Cancer Center, che non ha partecipato allo studio, si tratta di risultati che cambiano il panorama terapeutico della malattia. “Stiamo osservando una sopravvivenza senza precedenti”, ha dichiarato. La specialista ha raccontato di essersi commossa leggendo per la prima volta i dati: “Dopo 16 anni trascorsi a curare il tumore del pancreas, ho iniziato a piangere in ambulatorio”.
L’AZIENDA DIETRO IL FARMACO
Dietro lo sviluppo di daraxonrasib c’è Revolution Medicines, società biotecnologica con sede a Redwood City, in California, specializzata nella ricerca di terapie mirate contro i tumori guidati dalle mutazioni della famiglia RAS. L’azienda ha concentrato gran parte della propria attività su un obiettivo che per decenni è stato considerato quasi irraggiungibile in oncologia, cioè colpire le proteine RAS responsabili della crescita di numerosi tumori aggressivi.
Daraxonrasib rappresenta il programma più avanzato della società, ma la pipeline comprende anche altri farmaci sperimentali diretti contro specifiche varianti di KRAS e altre alterazioni della stessa via biologica. Dopo i risultati dello studio RASolute-302, Revolution Medicines ha avviato ulteriori sperimentazioni di fase III nel tumore del pancreas metastatico e in altre neoplasie RAS-dipendenti, come il tumore del polmone e quello del colon-retto, con l’obiettivo di estendere l’impiego della nuova classe di inibitori RAS(ON). Negli Stati Uniti l’azienda ha inoltre ottenuto dalla Food and Drug Administration diverse agevolazioni regolatorie per accelerare lo sviluppo clinico e l’accesso al farmaco nei pazienti con tumore pancreatico avanzato.
IL BERSAGLIO CHE PER ANNI È STATO CONSIDERATO IRRAGGIUNGIBILE
L’importanza della scoperta risiede anche nel meccanismo d’azione del farmaco. Oltre il 90% dei tumori pancreatici presenta alterazioni del gene KRAS, uno dei principali motori della crescita tumorale. Per decenni gli scienziati hanno considerato questa proteina “undruggable”, cioè impossibile da colpire con farmaci mirati, a causa della sua particolare struttura molecolare.
Daraxonrasib appartiene a una nuova generazione di inibitori RAS(ON). Il farmaco, scrive The Conversation, non agisce come una chemioterapia tradizionale, ma sfrutta un meccanismo innovativo che gli consente di legarsi indirettamente alla proteina KRAS attiva e di bloccarne i segnali di proliferazione. In questo modo interrompe uno dei processi biologici fondamentali che alimentano la crescita del tumore.
“L’idea di colpire KRAS è sempre stata il Santo Graal dell’oncologia e in particolare del tumore del pancreas – ha spiegato Shroff -. La rivoluzione RAS è arrivata e questo studio dimostra che colpire KRAS nel tumore del pancreas è possibile ed efficace”.
NON SOLO SOPRAVVIVENZA, MA ANCHE QUALITÀ DI VITA
I benefici osservati non riguardano esclusivamente la durata della sopravvivenza. Lo studio ha mostrato anche un miglior controllo della malattia, con un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione e un aumento significativo delle risposte tumorali.
Secondo i ricercatori, circa un terzo dei pazienti trattati con daraxonrasib ha registrato una riduzione delle dimensioni del tumore, una percentuale nettamente superiore rispetto a quella osservata con la chemioterapia. Inoltre, è emerso un impatto positivo sulla sintomatologia e sul bisogno di terapie di supporto, in particolare per la gestione del dolore.
Chiara Cremolini, direttrice nazionale dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (Aiom), ha sottolineato come il farmaco, oltre a prolungare la sopravvivenza, “migliori la qualità di vita e riduca il ricorso alla terapia del dolore”, evidenziando anche la buona tollerabilità generale del trattamento e la possibilità di somministrazione orale. L’esperta ha inoltre osservato come l’esperienza clinica nei centri italiani coinvolti nella sperimentazione confermi un profilo di effetti collaterali gestibili, principalmente rappresentati da rash cutaneo e stomatite, e ha indicato il risultato come un possibile punto di partenza per strategie terapeutiche future, con l’obiettivo di anticipare l’uso del farmaco nelle fasi più precoci della malattia.
Nel complesso, gli eventi avversi gravi si sono verificati meno frequentemente rispetto alla chemioterapia, con tossicità severe registrate nel 43,6% dei pazienti trattati con daraxonrasib contro il 57,5% di quelli sottoposti alla terapia standard. Anche le interruzioni definitive del trattamento sono risultate meno frequenti nel gruppo che ha ricevuto il nuovo farmaco.
PERCHÉ NON SI PUÒ ANCORA PARLARE DI CURA
L’entusiasmo suscitato dai risultati è però accompagnato da una costante precisazione da parte degli specialisti. Daraxonrasib non rappresenta una guarigione dal tumore del pancreas.
La malattia, come spiega Fondazione Veronesi, rimane estremamente complessa e molti pazienti sviluppano nel tempo meccanismi di resistenza che consentono alle cellule tumorali di riprendere a crescere. Inoltre, non tutti i partecipanti allo studio hanno ottenuto lo stesso beneficio e la sopravvivenza, pur significativamente migliorata, resta limitata a poco più di un anno nelle forme metastatiche già trattate.
“Non siamo di fronte a una cura, ma a un enorme passo avanti”, ha sottolineato l’oncologo Zev Wainberg dell’University of California, uno degli autori dello studio, evidenziando come il risultato rappresenti soprattutto una prova concreta della possibilità di colpire efficacemente il principale motore biologico della malattia.
LA PROSSIMA SFIDA
I ricercatori stanno già valutando l’impiego del farmaco in fasi più precoci della malattia e in combinazione con altre terapie. L’obiettivo è verificare se i benefici possano essere ulteriormente ampliati utilizzando daraxonrasib come trattamento di prima linea o in associazione con altri approcci mirati e immunoterapici.
Negli Stati Uniti la Food and Drug Administration ha autorizzato un programma di accesso allargato per alcuni pazienti e sta esaminando il dossier regolatorio con una procedura accelerata. In Europa il farmaco ha ottenuto la designazione di farmaco orfano, ma non è ancora disponibile nella pratica clinica. Se l’iter procederà senza ritardi, un eventuale via libera europeo potrebbe arrivare nel 2027.
I NUMERI DELLA MALATTIA
Il tumore del pancreas è una malattia relativamente meno frequente rispetto ad altre neoplasie, ma con un impatto estremamente elevato in termini di mortalità. A livello globale nel 2022 si sono registrati circa 510 mila nuovi casi e oltre 470 mila decessi, segno di una sopravvivenza complessivamente ancora molto bassa e di una malattia che quasi eguaglia, nei numeri, diagnosi e morti nello stesso anno.
In Italia le stime più recenti indicano oltre 13 mila nuovi casi all’anno, con una distribuzione pressoché equilibrata tra uomini e donne. Le persone che vivono dopo una diagnosi sono circa 23 mila, un numero contenuto rispetto ad altre neoplasie più diffuse, ma legato alla prognosi sfavorevole della malattia. Anche la sopravvivenza, afferma Airc, resta tra le più basse in oncologia: a cinque anni dalla diagnosi si attesta intorno all’11–12% in base al sesso, con valori che riflettono la difficoltà di trattamento soprattutto nelle fasi avanzate.
