Approvata per la prima volta nel 2023 dalla Food and Drug Administration (Fda), Elevidys, una terapia genica contro la distrofia muscolare di Duchenne, è stata fin dall’inizio al centro del dibattito tra modalità di autorizzazioni accelererate e gravi rischi collegati.
Commercializzata dalla statunitense Sarepta Therapeutics negli Usa e dalla svizzera Roche al di fuori, nei paesi in cui ha ricevuto il via libera, è finita di nuovo sotto ai riflettori per tre decessi nei pazienti che l’avevano ricevuta.
Ad alimentare i dubbi le implicazioni politiche all’interno della Fda, il ruolo delle case farmaceutiche e delle famiglie dei pazienti, spesso disposte a correre enormi rischi pur di avere una speranza.
COS’È LA DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE
La distrofia muscolare di Duchenne (Dmd) è una malattia genetica rara che colpisce circa un neonato – generalmente maschio – su 5.000. Conduce a una progressiva perdita di forza muscolare, fino all’immobilità e a un’aspettativa di vita che difficilmente supera i 30 anni.
IL FARMACO DI SAREPTA E ROCHE
Nel 2024 Sarepta Therapeutics ha lanciato sul mercato Elevidys, una terapia genica somministrata in un’unica infusione endovenosa, al costo di 3,2 milioni di dollari, diventando così il farmaco più costoso al mondo. La svizzera Roche ne ha acquistato i diritti di commercializzazione per i mercati fuori dagli Stati Uniti e ha già ottenuto l’approvazione in Qatar, Kuwait, Emirati Arabi Uniti, Oman, Bahrain, Israele, Giappone e Brasile.
Il meccanismo della terapia si basa su un adenovirus utilizzato come vettore per introdurre il gene che stimola la produzione della distrofina, la proteina mancante nei pazienti affetti da Duchenne.
IL DIBATTUTO VIA LIBERA DELLA FDA
Nonostante i risultati degli studi non dimostrassero chiaramente un rallentamento della malattia, nel giugno 2023 la Fda ha concesso a Elevidys l’approvazione accelerata per i bambini tra i 4 e i 5 anni ancora in grado di camminare. Inizialmente, Sarepta aveva richiesto l’approvazione per tutti i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne capaci di deambulare, senza limiti di età. A ottobre dello stesso anno la terapia non ha raggiunto l’obiettivo principale in uno studio di fase avanzata condotto su pazienti di età compresa tra 4 e 7 anni, sollevando dubbi sul fatto che il trattamento potesse essere esteso ai bambini più grandi.
Nel giugno 2024 la Fda ha autorizzato definitivamente l’uso del farmaco per i pazienti affetti da Dmd di età pari o superiore a 4 anni. In particolare, ha concesso l’approvazione tradizionale per i pazienti dai 4 anni in su ancora in grado di camminare e un’approvazione accelerata per coloro che non possono più farlo. Dietro all’estensione dell’approvazione, scrivono Bloomberg e il New York Times, c’è stato l’intervento di Peter Marks, l’allora direttore della divisione Vaccini e terapie geniche della Fda, nonostante altri due revisori si fossero opposti, sottolineando che i risultati di due studi clinici falliti condotti da Sarepta lasciavano dubbi sull’efficacia del trattamento. Anche una revisione statistica aveva evidenziato che lo studio principale di Sarepta “non aveva raggiunto il criterio di successo”.
I DECESSI PER INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA
Il 18 marzo scorso viene però segnalata la morte di un ragazzo di 16 anni a seguito della somministrazione della terapia negli Stati Uniti. È il primo caso documentato di decesso per danno epatico legato direttamente a questo trattamento, sebbene si tratti di un rischio noto sia con Elevidys sia con altre terapie geniche di questo tipo. Il ragazzo, ipotizzava allora Bloomberg, potrebbe aver ricevuto una dose significativamente maggiore rispetto ai bambini più piccoli coinvolti negli studi clinici in quanto la terapia viene dosata in base al peso del paziente. Un mese dopo, Sarepta ha annunciato di aver temporaneamente sospeso tre studi clinici.
Il 15 giugno l’azienda farmaceutica ha comunicato che, sempre negli Usa, si era verificato un secondo caso di insufficienza epatica acuta con esito fatale dopo che un paziente di 15 anni aveva ricevuto il trattamento. Entrambi gli adolescenti non potevano più camminare, mentre la maggior parte dei bambini trattati finora erano più piccoli e ancora in grado di farlo.
A questo punto le autorità europee, a cui Roche aveva chiesto l’autorizzazione, hanno sospeso gli studi sul farmaco, mentre negli Stati Uniti i pazienti venivano ancora arruolati. Sarepta ha fatto sapere di aver sospeso uno studio clinico, interrotto le spedizioni del farmaco per i pazienti non deambulanti e che stava valutando un regime di immunosoppressione potenziato per questi pazienti. Secondo Roche, in quel momento Elevidys era stato somministrato a circa 140 pazienti non più in grado di camminare. Inoltre, era stato previsto che le restrizioni sul dosaggio entrassero in vigore per i pazienti commerciali in tutto il mondo.
A luglio anche Roche ha sospeso – volontariamente e temporaneamente – tutti i nuovi ordini della terapia, indipendentemente dalla capacità di camminare, nei paesi al di fuori degli Stati Uniti che basano le loro approvazioni sulle decisioni della Fda. Sarepta, che si era inizialmente rifiutata di fare lo stesso nonostante la richiesta della Fda in seguito al decesso di un terzo paziente di 51 anni con un altro farmaco con meccanismo d’azione simile, pochi giorni prima aveva infine preso la medesima decisione.
Qualche giorno dopo la Fda ha iniziato a indagare sulla morte in Brasile di un bambino di 8 anni che aveva ricevuto Elevidys ma che non stava partecipando a una sperimentazione clinica. Tuttavia, le autorità brasiliane hanno dichiarato che è “improbabile” che la morte sia stata causata dal farmaco.
Lo stesso giorno Sarepta non ha ottenuto il via libera dell’Ue ma Roche ha fatto sapere di voler proseguire il dialogo con l’Agenzia europea per i medicinali (Ema).
Il 28 luglio, in seguito alla conferma da parte della Fda che il decesso del bambino in Brasile non era collegato al farmaco, Sarepta e Roche hanno annunciato che avrebbero ripreso la distribuzione della terapia per i pazienti deambulanti.
LE FAIDE ALL’INTERNO DELLA FDA
Come anticipato, fondamentale per l’approvazione di Elevidys è stato il dottor Marks, il quale si è recentemente dimesso dalla carica di responsabile per la sicurezza e l’efficacia dei vaccini della Fda per protesta contro il segretario alla Salute Usa Robert F. Kennedy Jr., che ha accusato di non desiderare “verità e trasparenza, ma piuttosto una conferma subordinata delle sue informazioni errate e delle sue bugie”.
Nel suo precedente ruolo di direttore della divisione Vaccini e terapie geniche della Fda, Marks è stato sostituito con il dottor Vinay Prasad, fortemente critico nei confronti del processo di approvazione accelerata e, in particolare, delle approvazioni concesse proprio a Elevidys, di cui aveva scritto “sembra stia uccidendo bambini” affetti da Duchenne e “distruggendo i loro fegati”. Prima di entrare nella Fda aveva anche commentato queste scelte dicendo che “si potrebbe sostituire Peter Marks con una statuina con la testa a molla che mette solo timbri di approvazione”. Il manifesto, in un articolo sul caso Elevidys, ha scritto che Marks è stato “spesso accusato di eccessiva vicinanza all’industria”.
Tuttavia, anche Prasad, un oncologo specializzato in malattie del sangue, è un personaggio controverso. Come osserva il manifesto, “Denuncia regolarmente da anni le numerose ricerche basate su prove scientifiche fragili ma funzionali a favorire interessi costituiti in campo accademico, medico ed economico. Allo stesso tempo, le sue critiche alla gestione della pandemia – e in particolare dell’obbligo delle mascherine e delle vaccinazioni nei più giovani – lo hanno avvicinato al movimento Make America Healthy Again”. Una delle sue prime decisioni alla Fda è stata rimuovere la raccomandazione all’uso dei vaccini anti-Covid nei bambini.
Prasad comunque, dopo nemmeno tre mesi, è stato rimosso su pressione della Casa Bianca e nel frattempo anche già reintegrato, grazie al supporto del commissario della Fda Marty Makary e di Kennedy. Politico afferma “non è ancora chiaro che impatto avrà il suo ritorno sul caso Elevidys, dato che il centro da lui guidato era coinvolto nello scontro regolatorio con Sarepta prima della sua rimozione” – avvenuta proprio il giorno seguente la fine della sospensione della Fda a Elevidys.
IL RUOLO DELLE FAMIGLIE (E I LEGAMI CON LE BIG PHARMA)
In mezzo a tutta questa confusione ci sono i pazienti e le loro famiglie, le quali spesso di fronte a una diagnosi devastante e all’assenza di alternative, si dicono “preoccupate e incerte” riguardo a cure sperimentali ma comunque pronte ad accettare rischi significativi in cambio di una possibilità, anche minima, di rallentare la malattia – come sottolineato dall’associazione americana Parent Project.
Il manifesto, tuttavia, scrive: “Dopo le morti, in molti si chiedono se la valutazione delle medicine tuteli davvero i pazienti o sia più attenta ai profitti delle aziende. Poche settimane fa la bostoniana Sarepta Therapeutics era una delle società più apprezzate dagli investitori. Grazie all’Elevidys il suo giro d’affari era aumentato di oltre il 70% nell’ultimo anno. A maggio, presentando l’ultima relazione trimestrale, l’amministratore delegato dell’azienda Douglas Ingram ha rialzato a 2,6 miliardi di dollari l’obiettivo di fatturato per il 2025, la metà dei quali dall’Elevidys. Da allora, però, del farmaco più costoso del mondo si è parlato soprattutto per gli effetti collaterali” e “[…] adesso la stessa sopravvivenza dell’azienda è a rischio”.
“Il ruolo delle famiglie in casi come questi è decisivo. Spesso – prosegue il manifesto – sono le associazioni e le loro campagne a rendere appetibili per le case farmaceutiche ricerche costose su malattie rare e a fare pressioni sulle autorità regolatorie perché vengano approvate terapie anche in presenza di incertezze sui benefici. Così recitano, loro malgrado, un ruolo scomodo e ambiguo: della loro pressione per accelerare l’autorizzazione dei farmaci beneficiano, oltre ai pazienti, le aziende farmaceutiche”.
Aziende farmaceutiche i cui legami finanziari con le associazioni di pazienti “sono materia di discussione, per il rischio di conflitti di interessi”, si legge nell’articolo, che cita una donazione per oltre 49mila euro nel 2024 da parte di Roche alla sezione italiana di Parent Project e un’altra di più di 200mila euro dalla Ptc Therapeutics tra il 2021 e il 2024 alla stessa associazione. Ptc Therapeutics, “produce il Translarna, un altro farmaco destinato ai bambini con distrofia e assai discusso”. L’Ema ha negato l’autorizzazione anche a questo ritenendo che gli studi clinici non dimostrino benefici significativi per i malati. La decisione, tuttavia, afferma il manifesto, “ha fatto infuriare le famiglie dei pazienti”, la cui mobilitazione ha fatto sì che l’Aifa decidesse di continuare a rimborsarlo ai pazienti che avevano iniziato il trattamento.
Anche la Fda, motivando il suo ultimo via libera a riprendere l’uso di Elevidys, ha indicato di aver ascoltato la “voce importante” della comunità dei pazienti. Secondo Brian Skorney, analista di Baird, l’“inaspettata” inversione di rotta dell’agenzia è probabilmente dovuta a un “mix tra la pressione delle associazioni di pazienti e una critica alla leadership della Fda da parte dei vertici” dell’amministrazione Trump, per cui non si stupirebbe di “vedere una dimissione a breve termine, considerando quanto male sia stata gestita la decisione di sospendere le spedizioni per i pazienti deambulanti”.
Il caso Elevidys, come osserva il MIT Technology Review, mette in luce la complessità delle decisioni regolatorie in situazioni di bisogno medico urgente. Con oltre 900 pazienti già trattati, la Fda ha ora dati concreti per valutare meglio rischi e benefici. Tuttavia, per le famiglie colpite dalla distrofia muscolare di Duchenne, il tempo è un lusso che spesso non hanno.
